Năm 1961, Bí thư Thứ nhất kiêm Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng Liên Xô Nikita Khrushchev gặp Kennedy tại Hội nghị thượng đỉnh Vienna để thảo luận về phổ biến vũ khí hạt nhân và tình hình ở Berlin. Khrushchev nhận thấy Kennedy còn trẻ, thân thiện nhưng thiếu kinh nghiệm. Điều này khiến ông tin rằng có thể thao túng và đe dọa Kennedy.
Kennedy bị coi là yếu kém do xử lý cuộc xâm lược Vịnh Con lợn năm 1961. Khrushchev đã nhầm tưởng rằng Kennedy không thể kháng cự hiệu quả trước dự án xây dựng quân sự của Liên Xô ở Cuba. Quan điểm của Khrushchev cũng có thể được giải thích một phần qua các sự kiện ở Berlin. Chính phủ Đông Đức đã xây dựng Bức tường Berlin vào năm 1961. Kennedy chỉ trích việc xây dựng nhưng không đưa ra phản ứng quân sự. Điều này có thể khiến Khrushchev đặt câu hỏi liệu Kennedy có khả năng thực hiện bất kỳ hành động quân sự nào trong tương lai hay không.
Trong khi đó, chính quyền của Kennedy rất cứng rắn muốn lật đổ chế độ Fidel Castro. Họ đã đẩy Castro đứng về phía người Nga sau cuộc xâm lược Vịnh Con lợn và Chiến dịch Mongoose. Kennedy và chính quyền Hoa Kỳ không nhận ra sự đạo đức giả của Mỹ khi họ đặt tên lửa gần Liên Xô, nhưng từ chối cho phép Liên Xô làm việc tương tự.
Vào tháng 10 năm 1962, thế giới tiến gần đến chiến tranh hạt nhân. Một cuộc khủng hoảng liên quan Cuba xảy ra, do kết quả của chính sách đối ngoại hiếu chiến của Mỹ, căng thẳng do chạy đua vũ trang và các hành động của Khrushchev. Tháng 7 năm 1962, Nikita Khrushchev đã đạt được thỏa thuận bí mật với Thủ tướng Cuba Fidel Castro để đặt tên lửa hạt nhân của Liên Xô tại Cuba nhằm ngăn chặn bất kỳ nỗ lực xâm lược nào trong tương lai. Quyết định của Khrushchev đặt vũ khí hạt nhân trên Cuba có thể được coi là một phản ứng do Nato đặt tên lửa Jupiter ở Thổ Nhĩ Kỳ. Những tên lửa này cách Liên Xô một khoảng cách tương tự như từ Cuba đến Mỹ. Việc xây dựng một số địa điểm tên lửa bắt đầu vào cuối mùa hè 1962.
Nhưng tình báo Hoa Kỳ đã phát hiện ra bằng chứng về việc Liên Xô trang bị vũ khí cho Cuba, bao gồm cả máy bay ném bom IL-28 của Liên Xô. Ngày 4 tháng 9 năm 1962, Tổng thống Kennedy đã cảnh báo công khai chống lại việc đưa vũ khí tấn công vào Cuba. Ngày 14 tháng 10, một máy bay U-2 của Mỹ đã chụp một số bức ảnh cho thấy rõ các địa điểm đặt tên lửa đạn đạo tầm trung đang được xây dựng ở Cuba. Những hình ảnh này được trình cho Nhà Trắng vào ngày hôm sau, dẫn đến sự khởi đầu của Cuộc khủng hoảng tên lửa Cuba. Kennedy đã triệu tập các cố vấn thân cận nhất để xem xét các lựa chọn giải quyết cuộc khủng hoảng. Một số cố vấn – bao gồm tất cả các Tham mưu trưởng Liên quân – muốn không kích để phá hủy tên lửa, sau đó là xâm lược Cuba. Lại có những người khác muốn cảnh báo nghiêm khắc Cuba và Liên Xô. Tổng thống Mỹ đã quyết định con đường đi ở giữa.
Vào ngày 22 tháng 10, ông ra lệnh “kiểm dịch” hàng hải đối với Cuba. Việc “kiểm dịch” về mặt pháp lý đã phân biệt hành động này với phong tỏa, vốn giả định có tình trạng chiến tranh. Cùng ngày hôm đó, Kennedy đã gửi một lá thư cho Khrushchev tuyên bố rằng Hoa Kỳ sẽ không cho phép chuyển giao vũ khí tấn công cho Cuba, và yêu cầu Liên Xô dỡ bỏ các căn cứ tên lửa đã được xây dựng hoặc hoàn thành, và đưa tất cả vũ khí tấn công trở về Liên Xô. Tổng thống Kennedy cũng lên truyền hình quốc gia vào tối hôm đó để thông báo cho công chúng về những diễn biến ở Cuba.
Vào ngày 24 tháng 10, Khrushchev đã phản hồi thông điệp của Kennedy bằng một tuyên bố rằng “phong tỏa” của Hoa Kỳ là một “hành động xâm lược” và các tàu của Liên Xô sẽ đi đến Cuba. Tuy nhiên, trong các ngày 24 và 25 tháng 10, một số tàu Liên Xô đã tự quay trở lại phía sau đường cách ly; những tàu khác đã bị lực lượng hải quân Hoa Kỳ ngăn chặn, nhưng vì không có vũ khí tấn công nên các tàu này được phép cho đi tới Cuba. Trong khi đó, các chuyến bay do thám của Mỹ qua Cuba phát hiện các địa điểm tên lửa của Liên Xô đã gần sẵn sàng hoạt động. Vào ngày 26 tháng 10, Kennedy nói với các cố vấn rằng dường như chỉ có một cuộc tấn công của Mỹ vào Cuba mới có thể loại bỏ tên lửa Liên Xô, nhưng ông khẳng định sẽ cho ngoại giao thêm một chút thời gian.
Cuộc khủng hoảng đã đi đến bế tắc. Tuy nhiên, vào buổi chiều hôm đó, có diễn biến mới. Phóng viên John Scali của ABC News đã báo cáo với Nhà Trắng rằng ông đã được một điệp viên Liên Xô đề nghị rằng có thể đạt được một thỏa thuận. Theo đó, Liên Xô sẽ loại bỏ tên lửa của họ khỏi Cuba nếu Hoa Kỳ hứa không xâm lược hòn đảo này. Cùng ngày, Khrushchev đã gửi cho Kennedy một điện tín vào tối ngày 26 tháng 10, có nghĩa là nó được gửi vào nửa đêm theo giờ Moscow. Đó là một thông điệp dài, đầy cảm xúc, trình bày một đề xuất tương tự như những gì Scali đã báo cáo trước đó cùng ngày.
Ngày hôm sau, 27 tháng 10, Khrushchev gửi một thông điệp khác chỉ ra rằng bất kỳ thỏa thuận nào đều phải bao gồm việc loại bỏ tên lửa Jupiter của Mỹ khỏi Thổ Nhĩ Kỳ. Cùng ngày hôm đó, một máy bay phản lực trinh sát U-2 của Hoa Kỳ đã bị bắn rơi trên bầu trời Cuba. Kennedy và các cố vấn của ông đã chuẩn bị cho một cuộc tấn công vào Cuba trong vòng vài ngày tới, cùng lúc khi họ tìm kiếm giải pháp ngoại giao. Nhà Trắng quyết định rằng Tổng thống Kennedy sẽ bỏ qua điện tín thứ hai của Khrushchev mà trả lời thông điệp đầu tiên.
Đêm đó, Kennedy đã đưa ra thông điệp gửi nhà lãnh đạo Liên Xô đề xuất các bước để loại bỏ tên lửa Liên Xô khỏi Cuba dưới sự giám sát của Liên hợp quốc và đảm bảo rằng Hoa Kỳ sẽ không tấn công Cuba. Sau đó, Bộ trưởng Tư pháp Robert Kennedy đã gặp bí mật Đại sứ Liên Xô tại Hoa Kỳ, Anatoly Dobrynin, và chỉ ra rằng Hoa Kỳ có kế hoạch loại bỏ tên lửa Jupiter khỏi Thổ Nhĩ Kỳ. Nhưng Hoa Kỳ nói việc này không thể được công khai trong giải pháp về Cuba.
Sáng hôm sau, 28 tháng 10, Khrushchev tuyên bố công khai rằng các tên lửa của Liên Xô sẽ được tháo dỡ và đưa ra khỏi Cuba. Cuộc khủng hoảng đã kết thúc nhưng việc kiểm dịch hải quân vẫn tiếp tục cho đến khi Liên Xô đồng ý rút máy bay ném bom IL-28 của họ khỏi Cuba. Vào ngày 20 tháng 11 năm 1962, Hoa Kỳ kết thúc việc kiểm dịch hàng hải. Tên lửa Jupiter của Mỹ được đưa ra khỏi Thổ Nhĩ Kỳ vào tháng 4 năm 1963.
Sau khủng hoảng, Nhà Trắng và Điện Kremlin đã thiết lập “Đường dây nóng” điện thoại. Cả hai siêu cường sau đó cũng bắt đầu xem xét lại cuộc chạy đua vũ trang hạt nhân và thực hiện những bước đầu tiên trong việc đồng ý một Hiệp ước Cấm thử hạt nhân.
Vào ngày 5/8/1963, Hoa Kỳ, Liên Xô, và Vương quốc Anh đã ký Hiệp ước cấm thử hạt nhân, theo đó cấm mọi hoạt động thử hạt nhân bên ngoài không gian, dưới bề mặt nước, hoặc trong khí quyển.
